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Key notes

  • prevenzione di complicanze poco frequenti in procedura mini invasiva di larghissimo impiego (in costante aumento); nel 2010: 5 milioni di procedure nel mondo
  • scarse conoscenze sul reale rischio di incorrere nelle complicanze
  • farmaco innovativo ad assunzione orale e con bassi rischi
  • confronto col placebo
  • studio multicentrico italiano
QUOVADIS ed ERIKA

  • ha ideato lo studio,
  • stilato il protocollo,
  • reperito i fondi necessari,
  • concordato la fornitura del farmaco e del placebo,
  • raccolto le adesioni dei Centri Italiani,
  • organizzato lo studio,
  • fornito il sistema web di raccolta dati (EDC),
  • monitorata la qualità dei dati raccolti,
  • monitorato gli eventi occorsi.
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Studio ERIKA
Efficacy of RIvaroxaban for prevention of venous thromboembolism after Knee Arthroscopy: a randomized double-blind trial

(Efficacia di rivaroxaban nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo artroscopia di ginocchio: studio randomizzato in doppio-cieco)

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01629381
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E’ disponibile sul sito dell'Editore
https://th.schattauer.de
oppure attraverso il doi
https://dx.doi.org/10.1160/TH16-02-0118
Abstract
Efficacy of Rivaroxaban for thromboprophylaxis after Knee Arthroscopy (ERIKA)
A phase II, multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized study
G. Camporese (1), E. Bernardi (2), F. Noventa (3), M. Bosco (4), G. Monteleone (5), L. Santoro (5), C. Bortoluzzi (6), S. Freguja (7), M. Nardin (6), M. Marullo (8), G. Zanon (8), C. Mazzola (9), G. Damiani (9), P. Maniscalco (10), D. Imberti (11), C. Lodigiani (12), C. Becattini (13), C. Tonello (1), G. Agnelli (13), on behalf of the ERIKA Study Group
(1) Unit of Angiology, Department of Cardiac, Thoracic and Vascular Sciences, University Hospital of Padua, Italy; (2) Department of Emergency and Accident Medicine, Hospital of Conegliano, Italy; (3) Department of Molecular Medicine, University Hospital of Padua, Italy; (4) Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Catholic University, Rome, Italy; (5) Department of Internal Medicine, Hospital of Venice, Italy; (6) Angiology, Catholic University, Rome, Italy; (7) Department of Orthopedics, Hospital of Venice, Italy; (8) Orthopedic and Traumatologic Department, IRCCS S. Matteo Hospital, Pavia, Italy; (9) Orthopedic and Traumatologic Department, Galliera Hospital of Genova, Italy; (10) Orthopedic and Traumatologic Department, Hospital of Piacenza, Italy; (11) Thrombosis Center, Department of Internal Medicine, Hospital of Piacenza, Italy; (12) Thrombosis Center, Humanitas Clinical Institute IRCCS, Rozzano (MI), Italy; (13) Internal and Cardiovascular Medicine-Stroke Unit, University of Perugia, Italy
Keywords venous thromboembolism, arthroscopy, bleeding, prophylaxis, rivaroxaban
Summary
Without thromboprophylaxis, knee arthroscopy (KA) carries a low to moderate risk of venous thromboembolism. Over 5 million arthroscopies are performed worldwide yearly. It was our study objective to assess the efficacy and safety of rivaroxaban for thromboprophylaxis after therapeutic KA. Patients undergoing KA in nine Italian teaching or community hospitals were allocated to once-daily rivaroxaban (10 mg) or placebo for seven days in a phase II, multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial. The primary efficacy outcome was a composite of all-cause death, symptomatic thromboembolism and asymptomatic proximal DVT at three months; major bleeding represented the primary safety outcome. All patients underwent whole-leg ultrasonography at day 7(+1), or earlier if symptomatic. A total of 241 patients were randomised (122 rivaroxaban, 119 placebo), and 234 completed the study. The primary efficacy outcome occurred in 1/120 of the rivaroxaban group and in 7/114 of the placebo group (0.8 % vs 6.1 %, respectively, p=0.03; absolute risk difference, –5.3 %, 95 % CI, –11.4 to –0.8; crude relative risk 0.14, 95 % CI, 0.02 to 0.83; number-needed-to-treat=19). No major bleedings were observed. We found no association between different arthroscopic procedures and thrombotic events. Small sample size, high exclusion rate, and low number of anterior cruciate ligament reconstruction procedures are the main limitations of our study. In conclusion, a seven-day course of 10-mg rivaroxaban may be safely employed for thromboprophylaxis after KA. Whether prophylaxis after KA should be given to all patients, or to selected “high-risk” subjects, remains to be determined. A larger trial to verify our preliminary results is warranted.

Lo studio, di fase II, ERIKA ha l’obiettivo di raccogliere dati relativi all’utilizzo di rivaroxaban 10 mg/die per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) dopo la chirurgia artroscopia di ginocchio.

Le procedure artroscopiche di ginocchio sono tra gli interventi più comuni in ortopedia e anche se sono considerate procedure “a basso rischio”, alcune delle complicanze che possono insorgere sono potenzialmente gravi anche per la vita del paziente. Tra queste, gli eventi tromboembolici, che possono manifestarsi come trombosi venosa associata o meno ad embolia polmonare. La trombosi venosa (TV) insorge a seguito dello sviluppo di un coagulo all’interno di una vena. L’embolia polmonare (EP) è legata alla migrazione di un trombo all’albero vascolare polmonare, con ostruzione totale o parziale della circolazione. Si tratta di due fenomeni potenzialmente gravi che richiedono monitoraggio e trattamenti adeguati.

Rivaroxaban è un farmaco già registrato e disponibile in Italia per la profilassi trombo-embolica in seguito a interventi di artroprotesi dell'anca e del ginocchio. In tale indicazione, rivaroxaban ha dimostrato una superiore efficacia rispetto alla terapia convenzionale, enoxaparina, a fronte di una sicurezza sovrapponibile.

Ad oggi, non esistono chiare ed univoche indicazioni inerenti la profilassi tromboembolica nelle procedure artroscopiche. Non esistono, infatti, prove documentate e dati scientifici rigorosi che permettano di avere delle linee guida univoche e condivise.

Proprio per questo, in questo studio, l'utilizzo del placebo è pienamente giustificato dalle Linee Guida internazionali vigenti (Antithrombotic Therapy And Prevention Of Thrombosis, 9Th Ed: American College Of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, Chest Journal) che, con un grado di raccomandazione 2B suggeriscono di non profilassare routinariamente questi pazienti (in quanto non ci sono nella letteratura medica adeguati supporti) e di destinare la profilassi solo ai pazienti ad alto rischio, con un grado di raccomandazione 1B (trombofilia nota, pregresse TVP, ecc; questi pazienti sono esclusi nello studio ERIKA).
Inoltre non è ancora noto con precisione il dato sulla reale incidenza del tromboembolismo venoso come complicanza d’intervento di artroscopia del ginocchio; le percentuali dei pochi studi disponibili in letteratura oscilla ampliamente (dallo 0.6% al 18%). Appare chiaro che se, come descritto nelle tabelle di rischio trombotico internazionalmente utilizzate e pubblicate sulle Linee Guida internazionali, l'incidenza di TVP totale sia <10%, con un'incidenza di una TVP prossimale del <2% (cioè dalla vena poplitea compresa in su), il rischio sarà considerato lieve o minore e la profilassi non sarà ritenuta necessaria; ma se i due dati di incidenza fossero rispettivamente >10% e >2%, allora il rischio di tromboembolismo venoso sarebbe considerato moderato e la profilassi sarebbe considerata necessaria e obbligatoria.

Lo studio è svolto in 10 centri italiani .

Lo studio ERIKA è rivolto a tutti i pazienti per i quali è già prevista una procedura di chirurgia artroscopia terapeutica di ginocchio.

Ogni paziente viene randomizzato a ricevere una compressa di rivaroxaban o di placebo 8-10 ore dopo l’intervento, e proseguirà nei 6 giorni successivi con l’assunzione di una compressa al giorno.

Prima dell’intervento sono raccolti, come di consueto, i dati demografici e anamnestici più rilevanti, non vengono praticati esami o test di laboratorio specifici.

Dopo l’intervento chirurgico il soggetto è assegnato in modo del tutto casuale a uno dei gruppi di trattamento, rivaroxaban o placebo, per 7 giorni.

Al termine del trattamento, viene sottoposto a un esame diagnostico di ultrasonografia color-coded Doppler (CCDU) con lo scopo di verificare l’eventuale presenza di trombi a livello degli arti inferiori.
Tale esame, verrà ripetuto in qualsiasi momento il soggetto riporti sintomaticità per eventi tromboembolici.

Dopo 3 mesi circa dall’intervento chirurgico, verrà monitorato lo stato di salute o durante una visita di controllo, se prevista dalla ruotine clinica, oppure tramite un contatto telefonico.

La sicurezza di rivaroxaban 10 mg/die è stata già determinata in vari studi clinici di fase III comprendenti 4571 pazienti esposti a rivaroxaban e sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori (sostituzione totale di anca o ginocchio), trattati per un massimo di 39 giorni.
Complessivamente, circa il 14% dei pazienti trattati aveva manifestato reazioni avverse. Emorragie o anemia si sono manifestate, rispettivamente, nel 3,3% e 1% circa dei pazienti. Altre reazioni avverse comuni sono state nausea, aumento della GGT e aumento delle transaminasi. Le reazioni avverse devono essere interpretate nel contesto chirurgico.

Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, mentre può essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non è associata a coagulopatia.

Rivaroxaban è anche controindicato in gravidanza e durante l’allattamento per cui le pazienti in età fertile, che decidono di prendere parte allo studio, devono utilizzare un adeguato metodo contraccettivo durante lo studio, cioè ormonale oppure di barriera (quali lo IUD, il diaframma o il preservativo) secondo il consiglio del proprio ginecologo.

La procedura di ultrasonografia color-coded Doppler non comporta alcun rischio, non essendo una procedura invasiva.